Podsumowanie: Miedź i choroby układu krążenia

Podsumowanie: Miedź i choroby układu krążenia

Miedź

Zawartość

Streszczenie

Funkcjonować

Produkcja energii

Tworzenie tkanki łącznej

Metabolizm żelaza

Funkcja ośrodkowego układu nerwowego

Biosynteza melaniny

Funkcje przeciwutleniające

Regulacja ekspresji genów

Interakcje składników odżywczych

Niedobór miedzi

Biomarkery statusu

Osoby zagrożone

Niedobór nabyty

Dziedziczny niedobór

Nadmiar miedzi

Dziedziczone przeciążenie miedzią

Inne genetyczne zaburzenia związane z przeciążeniem miedzią

RDA

Zapobieganie chorobom

Choroba sercowo-naczyniowa

Funkcja układu odpornościowego

Osteoporoza

Choroby neurodegeneracyjne

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Źródła

Żywność

Suplementy

Bezpieczeństwo

Toksyczność

Interakcje leków

Zalecenie LPI

Autorzy i recenzenci

Bibliografia

hiszpański

Streszczenie

Miedź jest niezbędnym kofaktorem dla enzymów oksydazy, które katalizują reakcje utleniania-redukcji w różnych szlakach metabolicznych. Te zależne od miedzi enzymy, lub cuproenzymy, uczestniczą na przykład w produkcji energii (ATP), metabolizmie żelaza, tworzeniu tkanki łącznej i neurotransmisji.(Więcej informacji)

Niedobór miedzi w diecie u ludzi opisywano rzadko; jednak niedobór miedzi może wystąpić z powodu wad jelitowych, wysokiego spożycia cynku lub w przypadku chorób genetycznych, takich jak choroba Menkesa. Wchłanianie miedzi przez jelita jest poważnie upośledzone w chorobie Menkesa, co prowadzi do systemowego niedoboru miedzi. Objawy niskiego poziomu miedzi w organizmie obejmują niedokrwistość, nieprawidłowości kości i tkanki łącznej oraz dysfunkcję neurologiczną.(Więcej informacji)

Ocena statusu miedzi u ludzi jest trudna, ponieważ nie istnieją żadne definitywne biomarkery do wykrywania umiarkowanego lub subklinicznego niedoboru miedzi. Opracowanie dokładniejszych i bardziej czułych biomarkerów statusu odżywienia miedzią jest zatem krytycznym obszarem dla przyszłych badań.(Więcej informacji)

Brak równowagi miedzi u ludzi zwiększa ryzyko demineralizacji kości i osteoporozy, stłuszczenia wątroby, śmiertelności z powodu chorób wątroby oraz chorób sercowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych. W niektórych stanach patologicznych rozregulowanie homeostazy miedzi może nie być pierwotnym skutkiem, ale może raczej być wtórne w stosunku do pewnych aspektów patogenezy choroby.(Więcej informacji)

Dokładna ocena spożycia miedzi w diecie jest trudna, ponieważ zawartość miedzi w wielu produktach spożywczych nie została dokładnie ustalona. Podroby, skorupiaki, orzechy, nasiona, płatki z otrębami pszennymi i produkty pełnoziarniste są jednak uznawane za dobre źródła miedzi w diecie.(Więcej informacji)

Toksyczność miedzi jest rzadka, najczęściej związana z chorobą Wilsona, rzadkim wrodzonym błędem metabolizmu, który powoduje przeciążenie miedzią początkowo w wątrobie, a następnie w innych tkankach, szczególnie w mózgu. Toksyczne skutki przeciążenia miedzią w chorobie Wilsona obejmują zaburzenie metabolizmu lipidów, a także uszkodzenie mitochondriów. Toksyczne gromadzenie się miedzi obserwuje się również w indyjskiej dziecięcej marskości wątroby i endemicznej tyrolskiej dziecięcej marskości wątroby (lub idiopatycznej toksyczności miedzi). Nie powiązano żadnych przyczynowych defektów genetycznych z tymi ostatnimi zaburzeniami, chociaż zaproponowano zwiększoną podatność na nadmiar miedzi.(Więcej informacji)

Miedź (Cu) jest niezbędnym pierwiastkiem śladowym dla ludzi i innych ssaków. W układach biologicznych miedź łatwo przemieszcza się między pierwiastkami miedziawymi (Cu¹⁺) i miedziowego (Cu²⁺) formy. Właściwości redoks miedzi leżą u podstaw jej ważnej roli w reakcjach utleniania-redukcji i wychwytywaniu wolnych rodników (1). Chociaż mówi się, że Hipokrates przepisywał związki miedzi w leczeniu chorób już w 400 r. p.n.e. (2), naukowcy wciąż odkrywają nowe informacje dotyczące funkcji miedzi w organizmie człowieka (3).

Funkcjonować

Miedź jest krytyczna dla funkcji kilku niezbędnych enzymów znanych jako cuproenzymy, które są integralnymi częściami różnych szlaków metabolicznych (4, 5). Fizjologiczne funkcje tych zależnych od miedzi enzymów i szlaki biochemiczne, w których działają (6, 7), są opisane poniżej.

Produkcja energii

Miedziozależne enzymy cytochromucoksydaza (CCO) odgrywa kluczową rolę w produkcji energii komórkowej w mitochondriach poprzez katalizowanie redukcji tlenu cząsteczkowego ( O₂) do wody (H₂O), generując w ten sposób gradient elektryczny, który jest wymagany do produkcji ATP (8). Miedź redoks-aktywna zawarta w kompleksie enzymu CCO jest wymagana do reakcji przenoszenia elektronów, które są krytyczne dla jej funkcji.

Tworzenie tkanki łącznej

Inny cuproenzym, oksydaza lizylowa (LOX), jest wymagany do usieciowania włókien kolagenu i elastyny, co jest niezbędne do tworzenia mocnej i elastycznej tkanki łącznej. Funkcja LOX jest krytyczna dla tworzenia kości i utrzymania tkanki łącznej w sercu i naczyniach krwionośnych (2).

Metabolizm żelaza

Oksydazy wielomiedziane (MCO) to ferroksydazy zależne od miedzi, które działają w homeostazie żelaza. MCO utleniają żelazo (Fe²⁺) do żelaza (Fe³⁺), która umożliwia wiązanie się z transferyną (głównym nośnikiem żelaza) we krwi, umożliwiając w ten sposób transport żelaza do miejsc wykorzystania (np. szpiku kostnego). Do MCO zaliczają się: (1) ceruloplazmina (CP), która zawiera 60%-95% miedzi plazmowej; (2) związana z błoną postać CP (GPI-CP), ulegająca ekspresji w mózgu i innych tkankach; oraz (3) związane z błoną ferroksydazy hefajstyna (HEPH) i cyklopen, które działają odpowiednio w jelicie i łożysku (9, 10). Nokaut CP (Cp^-/-) myszy gromadzą nadmiar żelaza wątrobowego, ale mają prawidłowy status miedzi (11, 12). Podobnie ludzie z aceruloplazminemią, którym brakuje funkcjonalnego CP, wykazują przeciążenie żelazem w wątrobie, mózgu i siatkówce, ale nie mają żadnych obserwowalnych defektów w homeostazie miedzi (13). Ponadto wchłanianie żelaza z diety i mobilizacja żelaza z miejsc magazynowania (np. wątroby) są upośledzone w niedoborze miedzi, gdy aktywność CP i HEPH jest zmniejszona, co dodatkowo potwierdza rolę MCO w metabolizmie żelaza (14).

Ośrodkowy układ nerwowy

Kilka procesów fizjologicznych w mózgu i układzie nerwowym, w tym synteza neuroprzekaźników oraz tworzenie i utrzymywanie mieliny, zależy od katalizy pośredniczonej przez cuproenzymy. Na przykład dopamina-hydroksylaza katalizuje konwersję dopaminy do neuroprzekaźnika noradrenaliny (15). Ponadto CCO jest wymagane do biosyntezy fosfolipidów, które są krytycznymi składnikami strukturalnymi osłonki mielinowej (2).

Biosynteza melaniny

Tyrozynaza miedzioenzymowa (TYR) jest niezbędna do biosyntezy melaniny w melanocytach, co ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej pigmentacji włosów, skóry i oczu (2). Niska aktywność TYR najprawdopodobniej wyjaśnia achromotrichię obserwowaną u zwierząt laboratoryjnych i hodowlanych z niedoborem miedzi oraz depigmentację obserwowaną u pacjentów z poważnym niedoborem miedzi i chorobą Menkesa.

Przeciwutlenianie

Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) działa jako przeciwutleniacz, katalizując konwersję reaktywnych form tlenu, takich jak anion ponadtlenkowy ( O^2-) i rodnik hydroksylowy (•OH), do nadtlenku wodoru (H₂O₂), która następnie zostaje zredukowana do wody przez inne układy przeciwutleniające (16). Dwie formy SOD zawierają miedź: miedź/cynk SOD (SOD1), która ulega ekspresji w większości komórek, w tym w czerwonych krwinkach; oraz zewnątrzkomórkowy SOD (EcSOD), który ulega silnej ekspresji w płucach i występuje w niższych stężeniach w osoczu (2). Ponadto, jak wskazano powyżej, ceruloplazmina ma właściwości przeciwutleniające związane z metabolizmem żelaza. Aktywność ferroksydazy ceruloplazminy może zapobiegać żelazu żelazawemu (Fe²⁺) z udziału w szkodliwych reakcjach generujących wolne rodniki poprzez chemię Fentona (16).

Regulacja ekspresji genów

Wydaje się, że szlaki ekspresji genów związane z miedzią są regulowane głównie na poziomie potranslacyjnym, w niektórych przypadkach poprzez mechanizmy związane z transportem białek, które reagują na wewnątrzkomórkowe poziomy miedzi (17). Miedź cytozolowa może również wpływać na poziom ekspresji mRNA określonych genów, w sposób zależny od dawki (18-20), co sugeruje możliwą regulację transkrypcji. Na przykład wewnątrzkomórkowa miedź może zmieniać stan redoks komórek, a tym samym wywoływać stres oksydacyjny, który może aktywować szlaki przekazywania sygnału, które zwiększają ekspresję genów kodujących białka zaangażowane w detoksykację reaktywnych form tlenu (21).

Interakcje składników odżywczych

Żelazo

Odpowiedni stan odżywienia miedzi jest niezbędny do prawidłowego metabolizmu żelaza oraz produkcji i funkcjonowania czerwonych krwinek. Niedobór miedzi powoduje anemię przypominającą niedobór żelaza, a żelazo gromadzi się w wątrobach zwierząt z niedoborem miedzi. Rozwój anemii podczas niedoboru miedzi może być powiązany z niską aktywnością CP, upośledzonym uwalnianiem żelaza z zapasów w wątrobie i zmniejszonym dostarczaniem żelaza do szpiku erytroidalnego, co prowadzi do erytropoezy ograniczonej przez żelazo (patrz Metabolizm żelaza) (2). Jednak może to nie być cała historia, jak niedawno zasugerował wieloletni badacz miedzi, dr Joseph R. Prohaska (Uniwersytet Minnesoty, Duluth) (22). Niedobór miedzi zmniejsza również aktywność CP u ludzi, prowadząc do przeciążenia wątroby żelazem, a tym samym zwiększając ryzyko uszkodzeń oksydacyjnych i marskości wątroby (14). Doustna suplementacja miedzi przywróciła prawidłowy poziom CP w surowicy i aktywność ferroksydazy w osoczu oraz skorygowała defekty metabolizmu żelaza u osoby z niedoborem miedzi (23). Co więcej, niemowlęta karmione mieszanką o wysokiej zawartości żelaza wchłaniały mniej miedzi w porównaniu z niemowlętami karmionymi mieszanką o niskiej zawartości żelaza, co sugeruje, że wysokie spożycie żelaza może zakłócać wchłanianie miedzi u niemowląt (24). Obserwację tę potwierdzono również u szczurów i myszy, gdzie wysoka zawartość żelaza w diecie spowodowała utratę miedzi, zwiększając w ten sposób zapotrzebowanie na miedź (25, 26).

Cynk

Nadmierne spożycie cynku w dawkach 50 mg/dzień lub większych przez dłuższy okres czasu może skutkować wyczerpaniem miedzi. Mechanizm ten może być związany ze zwiększoną syntezą metalotioneiny (MT), wewnątrzkomórkowego białka wiążącego cynk i miedź. MT ma silniejsze powinowactwo do miedzi niż cynk, więc wysokie poziomy MT wywołane nadmiarem cynku mogą uwięzić miedź w enterocytach, ograniczając w ten sposób jej biodostępność. Postulat ten został jednak zakwestionowany przez badania przeprowadzone na myszach z niedoborem MT, u których wysokie spożycie cynku dojelitowego nadal zmniejszało wchłanianie miedzi, co sugeruje, że wysokie spożycie cynku może blokować transporter miedzi (27). Z drugiej strony, nie stwierdzono, aby zwiększone spożycie miedzi wpływało na stan odżywienia cynkiem (2, 24). Ponadto suplementacja cynkiem w dawce 10 mg/dzień przez osiem tygodni przywróciła normalny stosunek miedzi do cynku w osoczu u 65 osób poddawanych długotrwałej hemodializie, u których początkowo występował niski poziom cynku w surowicy i wysoki poziom miedzi. Należy jednak ocenić, czy poprawa stężenia cynku i miedzi u pacjentów poddawanych hemodializie może mieć wpływ na wyniki kliniczne (28).

Fruktoza

Dowody na interakcje miedzi z fruktozą pochodzą głównie z badań na zwierzętach doświadczalnych. Diety wysokofruktozowe zaostrzyły niedobór miedzi u samców szczurów, ale nie u świń, których układ pokarmowy jest anatomicznie i funkcjonalnie bardziej podobny do ludzkiego. Ponadto bardzo wysokie poziomy fruktozy w diecie (20% całkowitej liczby kalorii) nie powodowały ubytku miedzi u ludzi, co sugeruje, że spożycie fruktozy nie powoduje ubytku miedzi na poziomach istotnych dla normalnej diety (2, 24). Jednak wysokie spożycie fruktozy i niska dostępność miedzi mogą być czynnikami ryzyka funkcjonalnego niedoboru miedzi u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (29).

Witamina C

Chociaż suplementacja witaminą C spowodowała niedobór miedzi u świnek morskich (30), wpływ suplementacji witaminą C na stan odżywienia miedzią u ludzi jest mniej wyraźny. Dwa małe badania z udziałem zdrowych, młodych dorosłych mężczyzn wykazały, że stosunkowo wysokie dawki dodatkowej witaminy C mogą osłabić aktywność oksydazy ceruloplazminy. W jednym badaniu spożycie witaminy C w wysokości 1500 mg/dzień przez dwa miesiące spowodowało znaczny spadek aktywności oksydazy CP (31). W drugim badaniu suplementacja witaminy C w dawce 605 mg/dzień przez trzy tygodnie spowodowała zmniejszenie aktywności oksydazy CP, chociaż wchłanianie miedzi nie uległo zmniejszeniu (32). Żadne z tych badań nie wykazało, że suplementacja witaminą C ma niekorzystny wpływ na stan odżywienia miedzi.

Niedobór

Klinicznie widoczny lub jawny niedobór miedzi w diecie jest stosunkowo rzadki. Poziomy miedzi w surowicy i CP mogą spaść do 30% normy w przypadkach ciężkiego niedoboru miedzi. Hipocupremię obserwuje się również w genetycznych zaburzeniach metabolizmu miedzi, w tym w chorobie Wilsona (WD) i aceruloplazminemii; jednak żadne z tych zaburzeń nie zostało powiązane z niskim spożyciem miedzi w diecie. Jednym z najczęstszych objawów klinicznych niedoboru miedzi jest anemia, która nie reaguje na terapię żelazem, ale jest korygowana przez suplementację miedzią. Postawiono hipotezę, że ta anemia może wynikać z wadliwej mobilizacji żelaza z powodu zmniejszonej aktywności CP, jednak osoby z dziedziczną aceruloplazminemią nie zawsze rozwijają jawną niedokrwistość (33). Ponadto u świń z niedoborem miedzi wchłanianie żelaza w jelitach jest upośledzone, ale dystrybucja żelaza między tkankami/narządami jest prawidłowa (34-36). Niskie stężenie żelaza w surowicy z powodu zmniejszonego wchłaniania jest mało prawdopodobną przyczyną tej anemii, ponieważ dożylne podawanie żelaza jej nie koryguje. Alternatywnym postulatem jest to, że niedokrwistość z niedoboru miedzi jest spowodowana głównie upośledzoną produkcją hemoglobiny i proliferacją czerwonych krwinek oraz skróconym czasem życia erytrocytów. Te procesy fizjologiczne prawdopodobnie wymagają miedzi. Niedobór miedzi może również prowadzić do neutropenii, która może zwiększać podatność na zakażenia. Badania nad niedoborem miedzi wykazały, że niski poziom miedzi może wpływać na linie komórkowe erytrocytów i mieloidalne, co potwierdza rolę miedzi w regulacji proliferacji i dojrzewania komórek krwi (37, 38). Potrzebne są wyraźnie dalsze badania, aby dokładniej zdefiniować mechanizmy leżące u podstaw niedokrwistości i neutropenii wywołanych niedoborem miedzi (4, 39). Ponadto, osteoporoza i inne nieprawidłowości rozwoju kości zostały opisane u niemowląt i małych dzieci z niedoborem miedzi, o niskiej masie urodzeniowej. Mniej powszechne cechy niedoboru miedzi mogą obejmować upośledzony wzrost, depigmentację i rozwój patologii neurologicznych (2, 8).

Biomarkery stanu miedzi

Obecnie nie ma czułego i swoistego biomarkera wykrywającego niedobory miedzi u ludzi (5, 40-42). W przypadku ciężkiego niedoboru miedzi stężenie miedzi we krwi (43) i ceruloplazminy jest zmniejszone (3, 6). Jednakże na oba te parametry wpływa również ciąża, stan zapalny i infekcja (5), co ogranicza przydatność tych testów do oceny poziomu miedzi w organizmie. W ramach prac eksperymentalnych zidentyfikowano ostatnio inne biomarkery związane z miedzią, w tym dysmutazę ponadtlenkową Cu/Zn miedzi erytrocytów (SOD1) i chaperon miedzi dla dysmutazy ponadtlenkowej (44-46), ale wymagana jest dalsza walidacja eksperymentalna, w tym badania kliniczne na ludziach.

Osoby zagrożone niedoborami

Mleko krowie ma stosunkowo niską zawartość miedzi, a przypadki niedoboru miedzi odnotowano u niemowląt karmionych wyłącznie mlekiem modyfikowanym na bazie mleka krowiego (47). Inne osoby o podwyższonym ryzyku niedoboru miedzi to wcześniaki i niemowlęta o niskiej masie urodzeniowej; osoby z poważnymi oparzeniami (48) lub przedłużającą się biegunką, które przyspieszają utratę miedzi; niemowlęta i dzieci powracające do zdrowia po niedożywieniu; oraz osoby z zespołami złego wchłaniania, w tym celiakią, chorobą Leśniowskiego-Crohna i zespołem krótkiego jelita, prawdopodobnie z powodu chirurgicznego usunięcia dużych części jelita (48-50). Ponadto operacja pomostowania żołądka w przypadku otyłości olbrzymiej znacznie zwiększa ryzyko niedoboru miedzi (51-53). Osoby otrzymujące dożylne całkowite żywienie pozajelitowe, którym brakuje miedzi lub te, które stosują określone diety ograniczające, mogą również wymagać suplementacji miedzią (i innymi pierwiastkami śladowymi) (2, 8). Ponadto niedobór miedzi u niemowląt z cholestazą powiązano z długotrwałym żywieniem pozajelitowym, w którym brakuje miedzi (54). Doniesienia o przypadkach wskazują, że u pacjentów z mukowiscydozą może również występować zwiększone ryzyko niedoboru miedzi (55, 56). Wreszcie, nadmierne spożycie cynku wiązano z wtórnym niedoborem miedzi u osób przyjmujących suplementy cynku lub stosujących wzbogacone cynkiem kremy do zębów (57-59).

Nabyty niedobór miedzi

Niedobór miedzi jest zjawiskiem nietypowym w populacji ogólnej; Jednakże ostatnio zasugerowano, że niedobór miedzi może być bardziej rozpowszechniony niż obecnie sądzono i że istnieją (ukryte) patofizjologiczne powiązania pomiędzy niskim poziomem miedzi w stanie odżywienia a chorobą Alzheimera, chorobą niedokrwienną serca (60), zespołem mielodysplastycznym i osteoporozą pomenopauzalną (61). . Częściowe uzasadnienie takiego twierdzenia wiąże się z trudnościami w klinicznej ocenie poziomu miedzi u ludzi, dlatego jest mało prawdopodobne, aby umiarkowany do nawet ciężkiego niedobór miedzi został wykryty u osób bez zauważalnych czynników ryzyka (62). Solidne ustalenie powiązań między niskim poziomem miedzi a zwiększonym ryzykiem tych i prawdopodobnie innych chorób przewlekłych oczekuje na dalsze badania epidemiologiczne i kliniczne. Ponadto niedawno opisano zespół neurologiczny związany z niedoborem miedzi u dorosłych (63). Objawy obejmowały demielinizację ośrodkowego układu nerwowego, polineuropatię, mielopatię i zapalenie nerwu wzrokowego. Etiologia jest nieznana i nie ustalono czynników ryzyka (patrz Osoby zagrożone niedoborem). Opisy przypadków sugerują, że u podstaw tego zaburzenia leży złe wchłanianie miedzi, ale mutacje w genie kodującym głównego jelitowego eksportera miedzi,ATP7A, nie wykryto u chorych pacjentów (patrz Dziedziczny niedobór miedzi) (64). Doustna suplementacja miedzi (2 mg/dzień) normalizowała stężenie miedzi i CP w surowicy oraz stabilizowała osoby dotknięte chorobą i znacząco poprawiała jakość ich życia. Nie ustalono jednak eksperymentalnie optymalnego czasu trwania i dawki podawania miedzi [63].

Dziedziczny niedobór miedzi

ATPaza transportująca miedź alfa, czyli ATP7A, jest dwufunkcyjną Cu¹⁺-transportująca ATPazę, która jest ekspresowana w większości typów komórek, z wyjątkiem hepatocytów. ATP7A transportuje miedź z cytozolu doprzeł-Golgi (TGN), gdzie miedzioenzymy są syntetyzowane w szlaku wydzielniczym i eksportują miedź z komórek. Mutacje wATP7A, które leżą u podstaw choroby Menkesa (MD), krytycznie blokują eksport miedzi z enterocytów i komórek śródbłonka naczyniowego (65). Zaburzone wchłanianie miedzi z diety powoduje systemowy niedobór miedzi w MD. Zmniejszona ekspresja/aktywność cuproenzymu jest spowodowana niskim poziomem miedzi wewnątrzkomórkowej i wadliwym transportem miedzi do TGN. Gromadzenie się miedzi w mikronaczyniowych komórkach śródbłonka w barierze krew-mózg zmniejsza transport miedzi do mózgu, co prowadzi do niskiego poziomu miedzi w mózgu i zmniejszonej aktywności cuproenzymu w neuronach. Inne mutacje wATP7Azostały powiązane z mniej poważnym neurologicznym zaburzeniem niedoboru miedzi zwanym zespołem rogu potylicznego (OHS). Objawy kliniczne MD obejmują nieuleczalne drgawki, zaburzenia tkanki łącznej, krwotok podtwardówkowy i nieprawidłowości włosów (tzw. „kręcone włosy”). Pacjenci z OHS wykazują hipotonię mięśniową i nieprawidłowości tkanki łącznej, w tym tworzenie się wyrośli kostnych na kościach potylicznych. Podskórne wstrzyknięcia miedzi-histydyny poprawiają funkcje metaboliczne związane z miedzią u pacjentów z MD i OHS. Jednak przenikanie miedzi do mózgu pozostaje ograniczone (omówiono w 66). Ponadto podejścia terapii genowej zostały niedawno zweryfikowane w przedklinicznym mysim modelu MD, z długoterminowymi celami stosowania takich metod leczenia u ludzi z tą chorobą (67, 68). Niedawno opisano inne dziedziczne zaburzenie niedoboru miedzi u bliźniaków płci męskiej, którzy byli homozygotyczni pod względem nowego wariantu missense w genie kodującym transporter miedzi 1 (CTR1) (69). Ta aberracja genetyczna spowodowała charakterystyczny autosomalny recesywny zespół napadów padaczkowych i neurodegeneracji, zgodny z głębokim niedoborem miedzi w ośrodkowym układzie nerwowym. Patologia choroby była najprawdopodobniej spowodowana wadliwym transportem miedzi w jelitach, co skutkowało poważnym niedoborem miedzi w układzie. Wynik ten jest potwierdzony eksperymentalnymi badaniami laboratoryjnymi, które wykazały, że specyficzna dla jelit ablacja (usunięcie) CTR1 znacząco upośledziła wchłanianie miedzi z diety u myszy (70).

Nadmiar miedzi

Dziedziczone przeciążenie miedzią

U pacjentów z chorobą Wilsona (WD) może występować zwiększone ryzyko zatrucia miedzią nawet przy spożyciu miedzi w normie. WD jest chorobą autosomalną recesywną, której cechą charakterystyczną jest wadliwa dystrybucja i magazynowanie miedzi (71). Choroba jest spowodowana mutacjami wATP7Bgen kodujący ATPazę przenoszącą miedź, ulegającą silnej ekspresji w wątrobie i mózgu. Dysfunkcjonalne ATP7B zakłóca przepływ miedzi w tych narządach. Niedawny przegląd stanowi ładne podsumowanie tej wyniszczającej choroby ludzkiej (72). Częstość występowania chW wynosi około 1:30000 osób na całym świecie (73), chociaż zgłaszano znacznie wyższe wskaźniki chorobowości. Sugerowano, że różnice w penetracji chorobotwórczych wariantów genetycznych wyjaśniają widoczną rozbieżność między badaniami epidemiologicznymi a badaniami dotyczącymi częstości występowania genetycznej ChW (74).

W WD miedź redoks-aktywna gromadzi się w wątrobie, mózgu i rogówce z powodu upośledzonego wydalania miedzi za pośrednictwem ATP7B, co zwiększa stres oksydacyjny prowadzący do ostatecznego uszkodzenia tkanek i narządów. U nieleczonych pacjentów z WD istnieje prawdopodobieństwo rozwoju uszkodzenia wątroby, raka i ostatecznej niewydolności wątroby oraz ciężkiego kryzysu hemolitycznego. Podwyższona zawartość miedzi w mózgu może prowadzić do uszkodzeń neurologicznych, a gromadzenie się miedzi w oku w tak zwanych pierścieniach Kaysera-Fleishera może skutkować nieprawidłowymi ruchami gałek ocznych. Stężenia ceruloplazminy we krwi są charakterystycznie niskie u pacjentów z WD, ponieważ wątrobowy ATP7B jest wymagany do jej biosyntezy, a straty miedzi z moczem mogą być zwiększone. Wczesna interwencja może zapobiec rozwojowi niektórych z najcięższych skutków patofizjologicznych. Leczenie WD obejmuje suplementację cynkiem, która osłabia wchłanianie miedzi dojelitowej i/lub terapię chelatującą miedź penicylaminą lub trientyną (75).

Inne genetyczne zaburzenia związane z przeciążeniem miedzią

Dodatkowe patologie związane z obciążeniem wątroby miedzią obejmują marskość wątroby u dzieci (ICC) i idiopatyczną zatrucie miedzią (ICT). W ICC obserwuje się znaczne obciążenie miedzią wątroby i postępującą niewydolność wątroby (76). W przeciwieństwie do choroby Wilsona, gdy poziom ceruloplazminy jest niski, w ICC poziom ceruloplazminy jest prawidłowy lub podwyższony. ICC jest najprawdopodobniej spowodowane niezamierzonym nadmiernym spożyciem miedzi, prawdopodobnie w wyniku używania wyłożonych miedzią pojemników do przechowywania żywności/napojów przez osobę podatną genetycznie. Wydaje się prawdopodobne, że nieznany defekt genetyczny w ICC ma związek ze skutecznością wydalania nadmiaru miedzi z żółcią, ale nie zostało to ostatecznie ustalone. Ponadto około jedna trzecia pacjentów z ICC ma niedobór -1-antytrypsyny, co podważa główną rolę miedzi w wynikach choroby (77). ICT to kolejne zaburzenie związane z przeciążeniem miedzią w wątrobie, które dotyka głównie niemowlęta i dzieci. ICT dziedziczy się autosomalnie recesywnie, a niezidentyfikowana aberracja genetyczna powoduje wadliwy metabolizm miedzi, co prowadzi do zwiększonej podatności na nadmiar miedzi. Osoby dotknięte są obarczone zwiększonym ryzykiem zatrucia wątroby związanego z miedzią w wyniku niezamierzonego spożycia nadmiaru miedzi. Jednakże źródło dodatkowej miedzi pozostaje niezidentyfikowane u wielu pacjentów z ICT, co być może sugeruje bardziej złożoną patogenezę choroby (78).

Zalecane dzienne spożycie (RDA)

Do ustalenia dziennego zapotrzebowania na miedź wykorzystano różne wskaźniki biologiczne, w tym stężenie miedzi w osoczu, aktywność ceruloplazminy w surowicy, aktywność dysmutazy ponadtlenkowej w czerwonych krwinkach i stężenie miedzi w płytkach krwi (24). Nie jest jednak pewne, czy są to dokładne i czułe biomarkery stanu odżywienia miedzią (40). Ponadto szacunki stężeń miedzi w różnych produktach spożywczych i źródłach wody mogą być niedokładne i wiarygodne (40, 62). Dzienne zapotrzebowanie na miedź odzwierciedla wyniki badań nad wyczerpywaniem i uzupełnianiem i opiera się na zapobieganiu niedoborom (Tabela 1). W przypadku niemowląt do pierwszego roku życia ustalono odpowiednie spożycie (AI) ze względu na brak dowodów eksperymentalnych pozwalających na ustalenie wymogu.

Zapobieganie chorobom

Choroba sercowo-naczyniowa

Ciężki niedobór miedzi powoduje kardiomiopatię u niektórych gatunków zwierząt (79); jednak ta patologia różni się od miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego, która jest powszechna u ludzi (24). Wyniki badań klinicznych dotyczących chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD) u ludzi są niespójne, prawdopodobnie dlatego, że status miedzi u uczestników jest niepewny ze względu na brak wiarygodnych biomarkerów statusu odżywczego miedzi. Miedź jonowa jest prooksydantem i może utleniać lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) w probówce. CP może również stymulować utlenianie LDL w warunkach laboratoryjnych (80). W związku z tym niektórzy badacze zaproponowali, że nadmiar miedzi może zwiększać ryzyko rozwoju miażdżycy poprzez promowanie utleniania LDLna żywo. Jednakże istnieje niewiele dowodów eksperymentalnych potwierdzających tę możliwość. Co więcej, dysmutaza ponadtlenkowa i ceruloplazmina mają znane właściwości przeciwutleniające, co skłoniło niektórych ekspertów do wysunięcia wniosku, że niedobór miedzi, a nie jej nadmiar, zwiększa ryzyko kardiomiopatii (81, 82). Poniżej podsumowano wyniki badań obserwacyjnych i interwencyjnych dotyczących związku stanu odżywienia miedzią ze względnym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Badania obserwacyjne

Badania obserwacyjne powiązały podwyższone stężenie miedzi w surowicy ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Na przykład w prospektywnym badaniu kohortowym zbadano poziom miedzi w surowicy u ponad 4500 mężczyzn i kobiet w wieku 30 lat i starszych w Stanach Zjednoczonych (83). W ciągu kolejnych 16 lat 151 uczestników zmarło z powodu choroby niedokrwiennej serca (CHD). Po uwzględnieniu innych czynników ryzyka, ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej było znacznie większe u osób, u których poziom miedzi w surowicy mieścił się w dwóch najwyższych kwartylach. Badania kliniczno-kontrolne przeprowadzone w Europie również dały podobne wyniki. Na przykład badanie kohortowe obejmujące 2087 dorosłych w Niemczech wykazało związek między wyższym stężeniem miedzi w surowicy a zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (84). W innym badaniu z udziałem 60 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca wykazano, że miedź w surowicy była czynnikiem prognostycznym krótkoterminowych wyników leczenia (85). W prospektywnym badaniu kohortowym 1866 mężczyzn w średnim i starszym wieku w Finlandii powiązano także wyższą zawartość miedzi w surowicy ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca (86). W innym prospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 4035 mężczyzn w średnim wieku we Francji stwierdzono, że wysoki poziom miedzi w surowicy był istotnie powiązany z 50% wzrostem śmiertelności ze wszystkich przyczyn; jednakże w tym badaniu miedź w surowicy nie była istotnie powiązana ze śmiertelnością z powodu CVD (87). Zwiększone stężenie miedzi w surowicy było także u pacjentów z reumatyczną chorobą serca (88). Podsumowując, badania te mogą wskazywać, że wysoki poziom miedzi w surowicy odzwierciedla podwyższoną zawartość miedzi w organizmie, co zwiększa stres oksydacyjny i przyspiesza uszkodzenie tkanek/narządów oraz rozwój chorób. Co jednak ważne, większość miedzi w surowicy jest zawarta w CP, aż do 90% w zależności od gatunku, a pozostała, mniejsza część miedzi w surowicy jest związana z albuminą lub 2-makroglobuliną (89, 90). CP w surowicy jest białkiem reagującym ostrej fazy, którego poziom wzrasta nawet o 50% w wyniku urazu lub infekcji oraz podczas przewlekłych stanów zapalnych. Zmiany w krążącej CP są powiązane z proporcjonalnymi zmianami w poziomach miedzi w surowicy, niezależnie od stanu miedzi w organizmie. Dlatego podwyższony poziom miedzi w surowicy u pacjentów z CHD może po prostu odzwierciedlać zwiększoną produkcję CP z powodu stanu zapalnego typowego dla miażdżycy. Łącznie obserwacje te budzą obawy dotyczące powiązania podwyższonego poziomu miedzi w surowicy ze zwiększoną zawartością miedzi w tkankach i rozwojem chorób przewlekłych u ludzi (91).

W przeciwieństwie do omówionych powyżej wyników obserwacji łączących wysoki poziom miedzi w surowicy z chorobami serca, dwa badania autopsyjne wykazały, że poziom miedzi w mięśniu sercowym był w rzeczywistości niższy u pacjentów, którzy zmarli z powodu choroby wieńcowej, niż u tych, którzy zmarli z innych przyczyn (92). Dodatkowo zawartość miedzi w białych krwinkach została dodatnio skorelowana ze stopniem drożności tętnic wieńcowych u pacjentów z CHD (93, 94). Co więcej, u pacjentów po zawale mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie stężenie zewnątrzkomórkowej dysmutazy ponadtlenkowej zależnej od miedzi było niższe niż u pacjentów bez zawału mięśnia sercowego w wywiadzie [95]. Zatem ze względu na brak specyficznych, wiarygodnych biomarkerów stanu odżywienia miedzi nie jest jasne, czy miedź jest powiązana z chorobami układu krążenia. Należy również pamiętać, że zmieniony metabolizm miedzi może być objawem choroby sercowo-naczyniowej, a nie czynnikiem wpływającym przede wszystkim na jej rozwój.

Badania badające spożycie miedzi w diecie są skąpe. W prospektywnym badaniu kohortowym w Japonii, które objęło 58 646 uczestników obserwowanych przez medianę 19 lat, spożycie miedzi w diecie - mierzone za pomocą kwestionariusza częstotliwości spożywania żywności - nie było związane ze śmiertelnością z powodu CHD (96). Jednak badanie to powiązało wyższe spożycie miedzi ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z powodu udaru i innych chorób sercowo-naczyniowych (96).

Co ciekawe, zasugerowano, że podwyższone stężenie miedzi w osoczu może być powiązane z wysokim poziomem krążącej homocysteiny u osób z chorobami układu krążenia (97-99). Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi może przyspieszyć rozwój zmian w ścianach tętnic i zwiększyć ryzyko chorób układu krążenia (100); jednak kwestia ta jest obecnie przedmiotem debaty (101). W modelach zwierzęcych interakcje miedź-homocysteina były powiązane z upośledzoną funkcją śródbłonka naczyniowego (102, 103). Ograniczenie miedzi u zwierząt doświadczalnych zmniejszyło poziom homocysteiny i zmniejszyło częstość występowania zmian miażdżycowych (104, 105), ale nie wiadomo, czy nierównowaga miedzi przyczynia się do możliwego działania miażdżycowego homocysteiny u ludzi (106).

Badania interwencyjne

Małe badania przeprowadzone na dorosłych pozbawionych miedzi w diecie udokumentowały niekorzystne zmiany w poziomie cholesterolu we krwi, w tym zwiększone stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL oraz zmniejszone stężenia cholesterolu HDL (107), ale wyniki te nie zostały potwierdzone w innych badaniach (108). Na przykład w jednym z ostatnich badań suplementacja miedzią w dawce 2 do 3 mg/dzień przez 4 do 8 tygodni nie spowodowała klinicznie istotnych zmian w poziomie cholesterolu we krwi (81, 109, 110). Ponadto 8 mg miedzi/dzień przez sześć miesięcy nie miało wpływu na poziom cholesterolu we krwi (111). Interpretacja tych wyników jest jednak trudna, ponieważ status miedzi u uczestników prawdopodobnie nie był dobrze zdefiniowany. Dodatkowe badania nie powiązały zwiększonego spożycia miedzi z podwyższonym stresem oksydacyjnym. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo suplementacja miedzią w dawce 3 lub 6 mg/dzień przez sześć tygodni nie spowodowała zwiększonej podatności LDL na utlenianie przez miedź (112). Co więcej, suplementacja 3 lub 6 mg miedzi dziennie nie zwiększyła uszkodzeń oksydacyjnych czerwonych krwinek (113). Łącznie badania te wskazały, że spożycie miedzi kilkakrotnie przekraczające RDA nie zwiększa stresu oksydacyjnego, przynajmniej w pomiarach tych testów w tych populacjach.

Podsumowanie: Miedź i choroby układu krążenia

Chociaż wolna miedź i CP mogą sprzyjać utlenianiu LDL w laboratorium, niewiele jest dowodów na to, że wysoka zawartość miedzi w diecie zwiększa stres oksydacyjny w organizmie człowieka. Jak opisano powyżej, zwiększone stężenie miedzi w surowicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem CVD, ale znaczenie tych wyników jest niejasne ze względu na złożony związek między miedzią w surowicy, CP i mediatorami stanu zapalnego. Wyjaśnienie zależności między spożyciem miedzi, stanem odżywienia miedzi, poziomem CP i ryzykiem CVD wymaga zatem dalszych badań.

Funkcja układu odpornościowego

Wiadomo, że miedź odgrywa kilka ważnych ról w rozwoju i utrzymaniu funkcji układu odpornościowego, w tym odporności wrodzonej i nabytej (przegląd w 114). Neutropenia jest klinicznym objawem niedoboru miedzi u ludzi. Niekorzystny wpływ niedoboru miedzi na funkcjonowanie układu odpornościowego jest najbardziej wyraźny u niemowląt. Na przykład niemowlęta cierpiące na chorobę Menkesa, genetyczną chorobę związaną z niedoborem miedzi, cierpią na częste i ciężkie infekcje (115, 116). Co więcej, w badaniu 11 niedożywionych niemowląt, u których stwierdzono niedobór miedzi, zdolność białych krwinek do pochłaniania patogenów znacznie wzrosła po miesiącu suplementacji miedzią (117). Co więcej, 11 mężczyzn na diecie o niskiej zawartości miedzi (0,66 mg miedzi/dzień przez 24 dni i 0,38 mg/dzień przez kolejne 40 dni) wykazało upośledzoną odpowiedź proliferacyjną monocytów w organizmieex vivotest prowokacji immunologicznej (118). Badania mechanistyczne potwierdzają także rolę miedzi we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na infekcje bakteryjne i wirusowe (przegląd w 119, 120). Poważny niedobór miedzi ma zatem niekorzystny wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego; jednakże nie ustalono, czy marginalny niedobór miedzi upośledza odporność u ludzi.

Osteoporoza

Postępujący spadek gęstości mineralnej kości (BMD) jest powszechnie obserwowany u osób starszych, często prowadząc do rozwoju osteopenii (stanu przedosteoporozy) i osteoporozy. Kobiety są częściej dotknięte osteoporozą niż mężczyźni (np. wskaźnik częstości występowania wynosi 5:1 u białych niebędących Latynosami) (121), głównie z powodu pomenopauzalnego zmniejszenia produkcji estrogenu, który jest niezbędny do utrzymania siły mięśni, kości i tkanki łącznej (122). Osteoporoza wiąże się ze zwiększonym ryzykiem upadków, złamań kości i śmiertelności u osób powyżej 65 roku życia (123).

Osteoporozę zgłaszano u niemowląt z poważnym niedoborem miedzi (124, 125), ale to, w jaki sposób niedobór miedzi wpływa na zdrowie kości i tkanki łącznej u dorosłych, jest mniej pewne. Jedno z ostatnich badań udokumentowało resorpcję kości (rozpad) u 11 zdrowych dorosłych mężczyzn spożywających marginalną miedź przez sześć tygodni (0.7 mg/dzień) (126). Ponadto suplementacja miedzią w dawce od 3 do 6 mg/dzień przez sześć tygodni nie miała wpływu na biochemiczne markery resorpcji kości ani tworzenia kości w dwóch badaniach z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet (127, 128). Wpływ niedoboru miedzi na integralność kości wydaje się prawdopodobny, ponieważ zależny od miedzi enzym, oksydaza lizylowa (LOX), jest wymagany do dojrzewania (wiązania krzyżowego) kolagenu, kluczowego elementu organicznej macierzy kości. U osób ze marginalnym spożyciem miedzi i mniej wydajnym wchłanianiem miedzi, takich jak osoby starsze, wydaje się prawdopodobne, że aktywność LOX jest zmniejszona, co może zwiększać ryzyko wpływu na kości i tkankę łączną.