Osoby zagrożone niedoborem
Mleko bydlęce ma stosunkowo niską zawartość miedzi i zgłaszano przypadki niedoboru miedzi u niemowląt karmionych wyłącznie mlekiem krowim (47). Inne osoby o podwyższonym ryzyku niedoboru miedzi to wcześniaki i niemowlęta z niską masą urodzeniową; osoby z ciężkimi oparzeniami (48) lub przedłużającą się biegunką, które przyspieszają utratę miedzi; niemowlęta i dzieci wracające do zdrowia po niedożywieniu; oraz osoby z zespołami złego wchłaniania, w tym celiakią, chorobą Leśniowskiego-Crohna i zespołem krótkiego jelita, prawdopodobnie na skutek chirurgicznego usunięcia dużych odcinków jelita (48-50). Ponadto operacja bajpasu żołądka z powodu chorobliwej otyłości znacznie zwiększa ryzyko wyczerpania się miedzi (51-53). Osoby otrzymujące całkowite żywienie pozajelitowe dożylnie z niedoborem miedzi lub osoby stosujące pewne restrykcyjne diety mogą również wymagać suplementacji miedzią (i innymi pierwiastkami śladowymi) (2, 8). Co więcej, niedobór miedzi u niemowląt z cholestazą powiązano z długotrwałym żywieniem pozajelitowym pozbawionym miedzi (54). Opisy przypadków wskazują, że u pacjentów z mukowiscydozą może być również zwiększone ryzyko niedoboru miedzi (55, 56). I wreszcie, nadmierne spożycie cynku powiązano z wtórnym niedoborem miedzi u osób przyjmujących suplementy cynku lub stosujących kremy do zębów wzbogacone w cynk (57-59).
Nabyty niedobór miedzi
Niedobór miedzi jest nietypowy w populacji ogólnej; jednak ostatnio zasugerowano, że niedobór miedzi może być bardziej rozpowszechniony niż obecnie się uważa, a także że istnieją (ukryte) patofizjologiczne powiązania między niskim poziomem miedzi w diecie a chorobą Alzheimera, niedokrwienną chorobą serca (60), zespołem mielodysplastycznym i osteoporozą pomenopauzalną (61). Część uzasadnienia takiego stwierdzenia dotyczy trudności w klinicznej ocenie poziomu miedzi u ludzi, więc umiarkowanego, a nawet ciężkiego niedoboru miedzi raczej nie wykryto u osób bez znaczących czynników ryzyka (62). Trwałe ustalenie powiązań między niskim poziomem miedzi a zwiększonym ryzykiem tych i prawdopodobnie innych przewlekłych chorób wymaga dalszych badań epidemiologicznych i klinicznych. Ponadto niedawno opisano zespół neurologiczny związany z niedoborem miedzi u osób dorosłych (63). Objawy obejmowały demielinizację ośrodkowego układu nerwowego, polineuropatię, mielopatię i zapalenie nerwu wzrokowego. Etiologia jest nieznana, a czynniki ryzyka nie zostały ustalone (patrz Osoby zagrożone niedoborem). Doniesienia o przypadkach sugerują, że przyczyną tego zaburzenia jest złe wchłanianie miedzi, jednak mutacje w genie kodującym głównego eksportera miedzi w jelitach,ATP7A, nie wykryto u chorych pacjentów (patrz Dziedziczny niedobór miedzi) (64). Doustna suplementacja miedzi (2 mg/dzień) normalizowała stężenie miedzi i CP w surowicy oraz stabilizowała osoby dotknięte chorobą i znacząco poprawiała jakość ich życia. Nie ustalono jednak eksperymentalnie optymalnego czasu trwania i dawki podawania miedzi [63].
Dziedziczny niedobór miedzi
ATPaza transportująca miedź alfa, czyli ATP7A, jest dwufunkcyjną Cu1+-transportująca ATPazę, która ulega ekspresji w większości typów komórek, z wyjątkiem, zwłaszcza, hepatocytów. ATP7A transportuje miedź z cytozolu doprzeł.-Golgi (TGN), gdzie cuproenzymy są syntetyzowane w szlaku wydzielniczym i eksportują miedź z komórek. Mutacje wATP7A, które leżą u podstaw choroby Menkesa (MD), krytycznie blokują eksport miedzi z enterocytów i komórek śródbłonka naczyń (65). Upośledzone wchłanianie miedzi z pożywienia powoduje ogólnoustrojowy niedobór miedzi w MD. Zmniejszona ekspresja/aktywność miedzioenzymu jest spowodowana niskim poziomem miedzi wewnątrzkomórkowej i wadliwym transportem miedzi do TGN. Akumulacja miedzi w komórkach śródbłonka mikronaczyniowego w barierze krew-mózg zmniejsza transport miedzi do mózgu, co prowadzi do niskiego poziomu miedzi w mózgu i zmniejszonej aktywności enzymu miedzi w neuronach. Inne mutacje wATP7Apowiązano z mniej poważnym zaburzeniem neurologicznym z niedoboru miedzi, zwanym zespołem rogu potylicznego (OHS). Objawy kliniczne MD obejmują trudne do opanowania drgawki, zaburzenia tkanki łącznej, krwotok podtwardówkowy i nieprawidłowości w zakresie włosów (tzw. „perwersyjne włosy”). Pacjenci z BHS wykazują hipotonię mięśniową i nieprawidłowości w obrębie tkanki łącznej, w tym tworzenie się egzostoz na kościach potylicznych. Podskórne zastrzyki miedzi i histydyny poprawiają funkcje metaboliczne związane z miedzią u pacjentów z MD i BHP. Jednakże dostęp miedzi do mózgu pozostaje ograniczony (przegląd w 66). Co więcej, metody terapii genowej zostały niedawno potwierdzone w przedklinicznym mysim modelu MD, a długoterminowym celem jest stosowanie takich terapii u ludzi chorych na tę chorobę (67, 68). Niedawno opisano inne dziedziczne zaburzenie związane z niedoborem miedzi u identycznych bliźniaczych niemowląt płci męskiej, które były homozygotyczne pod względem nowego wariantu zmiany sensu w genie kodującym transporter miedzi 1 (CTR1) (69). Ta aberracja genetyczna spowodowała charakterystyczny autosomalny recesywny zespół napadów dziecięcych i neurodegeneracji, zgodny z głębokim niedoborem miedzi w ośrodkowym układzie nerwowym. Patologia choroby była najprawdopodobniej spowodowana wadliwym transportem miedzi w jelitach, co skutkowało poważnym ogólnoustrojowym niedoborem miedzi. Wynik ten potwierdzają eksperymentalne badania laboratoryjne, które wykazały, że specyficzna dla jelit ablacja (delecja) CTR1 znacząco zaburza wchłanianie miedzi zawartej w diecie u myszy (70).
Nadmiar miedzi
Dziedziczne przeciążenie miedzią
U pacjentów z chorobą Wilsona (WD) może występować zwiększone ryzyko zatrucia miedzią nawet przy spożyciu miedzi w normie. WD jest chorobą autosomalną recesywną, której cechą charakterystyczną jest wadliwa dystrybucja i magazynowanie miedzi (71). Choroba jest spowodowana mutacjami wATP7Bgen kodujący ATPazę przenoszącą miedź, ulegającą silnej ekspresji w wątrobie i mózgu. Dysfunkcjonalne ATP7B zakłóca przepływ miedzi w tych narządach. Niedawny przegląd stanowi ładne podsumowanie tej wyniszczającej choroby ludzkiej (72). Częstość występowania chW wynosi około 1:30000 osób na całym świecie (73), chociaż zgłaszano znacznie wyższe wskaźniki chorobowości. Sugerowano, że różnice w penetracji chorobotwórczych wariantów genetycznych wyjaśniają widoczną rozbieżność między badaniami epidemiologicznymi a badaniami dotyczącymi częstości występowania genetycznej ChW (74).
W WD miedź aktywna redoks gromadzi się w wątrobie, mózgu i rogówce z powodu upośledzonego wydalania miedzi za pośrednictwem ATP7B, co zwiększa stres oksydacyjny, prowadząc do ostatecznego uszkodzenia tkanek i narządów. Nieleczeni pacjenci z WD są narażeni na uszkodzenie wątroby, raka, a w ostateczności niewydolność wątroby i ciężki przełom hemolityczny. Podwyższona zawartość miedzi w mózgu może prowadzić do uszkodzeń neurologicznych, a gromadzenie się miedzi w oku w tzw. pierścieniach Kaysera-Fleishera może powodować nieprawidłowe ruchy gałek ocznych. Stężenie ceruloplazminy we krwi jest charakterystycznie niskie u pacjentów z ChAD, ponieważ do jej biosyntezy niezbędny jest wątrobowy ATP7B, a utrata miedzi w moczu może być zwiększona. Wczesna interwencja może zapobiec rozwojowi niektórych z najpoważniejszych powikłań patofizjologicznych. Leczenie WD obejmuje suplementację cynkiem, która osłabia jelitowe wchłanianie miedzi i/lub terapię chelatującą miedzią za pomocą penicylaminy lub trientyny (75).
Inne genetyczne zaburzenia związane z przeciążeniem miedzią
Dodatkowe patologie związane z obciążeniem wątroby miedzią obejmują marskość wątroby u dzieci (ICC) i idiopatyczną zatrucie miedzią (ICT). W ICC obserwuje się znaczne obciążenie miedzią wątroby i postępującą niewydolność wątroby (76). W przeciwieństwie do choroby Wilsona, gdy poziom ceruloplazminy jest niski, w ICC poziom ceruloplazminy jest prawidłowy lub podwyższony. ICC jest najprawdopodobniej spowodowane niezamierzonym nadmiernym spożyciem miedzi, prawdopodobnie w wyniku używania wyłożonych miedzią pojemników do przechowywania żywności/napojów przez osobę podatną genetycznie. Wydaje się prawdopodobne, że nieznany defekt genetyczny w ICC ma związek ze skutecznością wydalania nadmiaru miedzi z żółcią, ale nie zostało to ostatecznie ustalone. Ponadto około jedna trzecia pacjentów z ICC ma niedobór -1-antytrypsyny, co podważa główną rolę miedzi w wynikach choroby (77). ICT to kolejne zaburzenie związane z przeciążeniem miedzią w wątrobie, które dotyka głównie niemowlęta i dzieci. ICT dziedziczy się autosomalnie recesywnie, a niezidentyfikowana aberracja genetyczna powoduje wadliwy metabolizm miedzi, co prowadzi do zwiększonej podatności na nadmiar miedzi. Osoby dotknięte są obarczone zwiększonym ryzykiem zatrucia wątroby związanego z miedzią w wyniku niezamierzonego spożycia nadmiaru miedzi. Jednakże źródło dodatkowej miedzi pozostaje niezidentyfikowane u wielu pacjentów z ICT, co być może sugeruje bardziej złożoną patogenezę choroby (78).
